Ringkasan: Tembaga dan penyakit kardiovaskular

Ringkasan: Tembaga dan penyakit kardiovaskular

Tembaga

Isi

Ringkasan

Fungsi

Produksi energi

Pembentukan jaringan ikat

Metabolisme zat besi

Fungsi sistem saraf pusat

Biosintesis melanin

Fungsi antioksidan

Regulasi ekspresi gen

Interaksi nutrisi

Kekurangan tembaga

Biomarker status

Individu yang berisiko

Kekurangan yang didapat

Kekurangan yang diwariskan

Kelebihan Tembaga

Kelebihan tembaga yang diwariskan

Gangguan kelebihan tembaga genetik lainnya

RDA

Pencegahan Penyakit

Penyakit kardiovaskular

Fungsi sistem kekebalan tubuh

Osteoporosis

Penyakit neurodegeneratif

Penyakit hati berlemak nonalkohol

Sumber

Makanan

Suplemen

Keamanan

Toksisitas

Interaksi obat

Rekomendasi LPI

Penulis dan Peninjau

Referensi

Bahasa Spanyol

Ringkasan

Tembaga merupakan kofaktor penting untuk enzim oksidase yang mengkatalisis reaksi oksidasi-reduksi di berbagai jalur metabolisme. Enzim yang bergantung pada tembaga ini, atau kuproenzim, berpartisipasi dalam, misalnya, produksi energi (ATP), metabolisme zat besi, pembentukan jaringan ikat, dan transmisi saraf.(Informasi lebih lanjut)

Kekurangan tembaga dalam makanan pada manusia jarang dijelaskan; Namun, penipisan tembaga dapat terjadi karena kerusakan usus, asupan seng tambahan yang tinggi, atau kondisi genetik seperti penyakit Menkes. Penyerapan tembaga di usus sangat terganggu pada penyakit Menkes, menyebabkan defisiensi tembaga sistemik. Gejala rendahnya kadar tembaga dalam tubuh meliputi anemia, kelainan tulang dan jaringan ikat, serta disfungsi neurologis.(Informasi lebih lanjut)

Menilai status tembaga pada manusia merupakan sebuah tantangan, karena tidak ada biomarker pasti untuk mendeteksi defisiensi tembaga tingkat sedang atau subklinis. Oleh karena itu, pengembangan biomarker status nutrisi tembaga yang lebih tepat dan sensitif merupakan bidang penting untuk penelitian di masa depan.(Informasi lebih lanjut)

Ketidakseimbangan tembaga pada manusia meningkatkan risiko demineralisasi tulang dan osteoporosis, penyakit hati berlemak, kematian akibat penyakit hati, serta penyakit kardiovaskular dan neurodegeneratif. Pada keadaan patologis tertentu, disregulasi homeostasis tembaga mungkin bukan merupakan hasil utama namun mungkin merupakan akibat sekunder dari beberapa aspek patogenesis penyakit.(Informasi lebih lanjut)

Sulit untuk menilai asupan tembaga secara akurat karena kandungan tembaga dalam banyak makanan belum dipastikan. Namun, jeroan, kerang, kacang-kacangan, biji-bijian, serealia bekatul, dan produk gandum utuh dikenal sebagai sumber tembaga yang baik.(Informasi lebih lanjut)

Keracunan tembaga jarang terjadi, dan paling sering dikaitkan dengan penyakit Wilson, kelainan metabolisme bawaan langka yang menyebabkan kelebihan tembaga awalnya di hati dan kemudian di jaringan lain, khususnya otak. Efek toksik kelebihan tembaga pada penyakit Wilson meliputi gangguan metabolisme lipid, serta kerusakan mitokondria. Akumulasi tembaga toksik juga diamati pada Sirosis Anak-anak India dan Sirosis Infantil Tyrol Endemik (atau Toksikosis Tembaga Idiopatik). Tidak ada cacat genetik kausal yang dikaitkan dengan gangguan terakhir ini, meskipun peningkatan kerentanan terhadap kelebihan tembaga telah diusulkan.(Informasi lebih lanjut)

Tembaga (Cu) merupakan elemen jejak yang penting bagi manusia dan mamalia lainnya. Dalam sistem biologis, tembaga mudah berpindah antara tembaga (Cu)¹⁺) dan tembaga (Cu²⁺) formulir. Sifat redoks tembaga mendasari peran pentingnya dalam reaksi oksidasi-reduksi dan dalam menangkal radikal bebas (1). Meskipun Hippocrates konon telah meresepkan senyawa tembaga untuk mengobati penyakit sejak 400 SM (2), para ilmuwan masih mengungkap informasi baru mengenai fungsi tembaga dalam tubuh manusia (3).

Fungsi

Tembaga sangat penting untuk fungsi beberapa enzim esensial yang dikenal sebagai kuproenzim, yang merupakan bagian integral dari berbagai jalur metabolisme (4, 5). Fungsi fisiologis enzim yang bergantung pada tembaga ini, dan jalur biokimia tempat enzim tersebut berfungsi (6, 7), diuraikan di bawah ini.

Produksi energi

Sitokrom enzim yang bergantung pada tembagacoksidase (CCO) memainkan peran penting dalam produksi energi seluler di mitokondria dengan mengkatalisis reduksi oksigen molekuler (O₂) menjadi air (H₂O), sehingga menghasilkan gradien listrik yang diperlukan untuk produksi ATP (8). Tembaga aktif redoks yang terkandung dalam kompleks enzim CCO diperlukan untuk reaksi transfer elektron yang penting untuk fungsinya.

Pembentukan jaringan ikat

Cuproenzim lain, lisil oksidase (LOX), diperlukan untuk ikatan silang serat kolagen dan elastin, yang penting untuk pembentukan jaringan ikat yang kuat dan fleksibel. Fungsi LOX sangat penting untuk pembentukan tulang dan pemeliharaan jaringan ikat di jantung dan pembuluh darah (2).

Metabolisme zat besi

Multi-copper oxidases (MCOs) adalah ferroxidase yang bergantung pada tembaga yang berfungsi dalam homeostasis besi. MCO mengoksidasi besi besi (Fe²⁺) ke besi (Fe³⁺) bentuk, yang memungkinkan pengikatan transferin (pembawa zat besi utama) dalam darah, sehingga memungkinkan pengangkutan zat besi ke tempat pemanfaatan (misalnya sumsum tulang). MCO tersebut meliputi: (1) ceruloplasmin (CP), yang mengandung 60%-95% tembaga plasma; (2) bentuk CP yang terikat membran (GPI-CP), diekspresikan di otak dan jaringan lain; dan (3) ferroxidases hephaestin (HEPH) dan zyklopen yang terikat membran, yang masing-masing berfungsi di usus dan plasenta (9, 10). KO CP (Cp^-/-) tikus mengakumulasi kelebihan zat besi hati tetapi memiliki status tembaga normal (11, 12). Demikian pula, manusia dengan aceruloplasminemia, yang kekurangan CP fungsional, menunjukkan kelebihan zat besi di hati, otak, dan retina namun tidak memiliki kelainan yang terlihat pada homeostasis tembaga (13). Selain itu, penyerapan zat besi dari makanan dan mobilisasi zat besi dari tempat penyimpanan (misalnya hati) terganggu pada defisiensi tembaga, ketika aktivitas CP dan HEPH berkurang, yang selanjutnya mendukung peran MCO dalam metabolisme zat besi (14).

Sistem syaraf pusat

Beberapa proses fisiologis dalam otak dan sistem saraf, termasuk sintesis neurotransmitter dan pembentukan serta pemeliharaan mielin, bergantung pada katalisis yang dimediasi oleh kuproenzim. Dopamin -hidroksilase, misalnya, mengkatalisis konversi dopamin menjadi neurotransmitter norepinefrin (15). Selain itu, CCO diperlukan untuk biosintesis fosfolipid, yang merupakan komponen struktural penting dari selubung mielin (2).

Biosintesis Melanin

Kuproenzim tirosinase (TYR) diperlukan untuk biosintesis melanin dalam melanosit, yang penting untuk pigmentasi normal pada rambut, kulit, dan mata (2). Aktivitas TYR yang rendah kemungkinan besar menjelaskan akromotrikia yang terlihat pada hewan laboratorium dan hewan ternak yang kekurangan tembaga, dan depigmentasi yang terlihat pada pasien yang mengalami kekurangan tembaga parah akibat penyakit Menkes.

Antioksidasi

Superoksida dismutase (SOD) berfungsi sebagai antioksidan dengan mengkatalisis konversi spesies oksigen reaktif, seperti anion superoksida (O^2-) dan radikal hidroksil (•OH), menjadi hidrogen peroksida (H₂O₂), yang selanjutnya direduksi menjadi air oleh sistem antioksidan lainnya (16). Dua bentuk SOD mengandung tembaga: SOD tembaga/seng (SOD1), yang diekspresikan di sebagian besar sel, termasuk sel darah merah; dan SOD ekstraseluler (EcSOD), yang diekspresikan secara tinggi di paru-paru dan ditemukan pada kadar yang lebih rendah dalam plasma (2). Selain itu, seperti yang diuraikan di atas, seruloplasmin memiliki sifat antioksidan yang berkaitan dengan metabolisme zat besi. Aktivitas ferroksidase seruloplasmin dapat mencegah zat besi fero (Fe²⁺) dari berpartisipasi dalam reaksi penghasil radikal bebas yang berbahaya melalui kimia Fenton (16).

Pengaturan ekspresi gen

Jalur ekspresi gen yang terkait dengan tembaga tampaknya sebagian besar diatur pada tingkat pascatranslasi, dalam beberapa kasus melalui mekanisme yang terkait dengan pengangkutan protein yang merespons kadar tembaga intraseluler (17). Tembaga sitosol juga dapat memengaruhi tingkat ekspresi mRNA gen tertentu, dalam cara yang bergantung pada dosis (18-20), yang menyiratkan kemungkinan regulasi transkripsi. Misalnya, tembaga intraseluler dapat mengubah keadaan redoks sel dan dengan demikian menginduksi stres oksidatif, yang dapat mengaktifkan jalur transduksi sinyal yang meningkatkan ekspresi gen yang mengkode protein yang terlibat dalam detoksifikasi spesies oksigen reaktif (21).

Interaksi nutrisi

Besi

Status gizi tembaga yang adekuat diperlukan untuk metabolisme zat besi dan produksi serta fungsi sel darah merah yang normal. Kekurangan tembaga menyebabkan anemia seperti kekurangan zat besi, dan zat besi terakumulasi di hati hewan yang kekurangan tembaga. Perkembangan anemia selama kekurangan tembaga dapat dikaitkan dengan aktivitas CP yang rendah, gangguan pelepasan zat besi dari penyimpanan di hati, dan berkurangnya pengiriman zat besi ke sumsum eritroid, sehingga menyebabkan eritropoiesis yang dibatasi zat besi (lihat Metabolisme zat besi) (2). Namun, ini mungkin bukan keseluruhan cerita, seperti yang baru-baru ini disarankan oleh peneliti tembaga lama, Dr. Joseph R. Prohaska (Univ. of Minnesota, Duluth) (22). Kekurangan tembaga juga mengurangi aktivitas CP pada manusia, yang menyebabkan kelebihan zat besi di hati dan dengan demikian meningkatkan risiko kerusakan oksidatif dan sirosis hati (14). Suplementasi tembaga oral memulihkan kadar CP serum normal dan aktivitas ferroksidase plasma, dan memperbaiki cacat metabolisme zat besi pada subjek yang kekurangan tembaga (23). Selain itu, bayi yang diberi susu formula dengan kandungan zat besi tinggi menyerap lebih sedikit tembaga daripada bayi yang diberi susu formula dengan kandungan zat besi rendah, yang menunjukkan bahwa asupan zat besi yang tinggi dapat mengganggu penyerapan tembaga pada bayi (24). Pengamatan ini juga dikonfirmasi pada tikus dan mencit, di mana zat besi dalam makanan yang tinggi menyebabkan penipisan tembaga, sehingga meningkatkan kebutuhan nutrisi tembaga (25, 26).

Seng

Asupan tambahan zinc yang berlebihan, dengan dosis 50 mg/hari atau lebih untuk jangka waktu yang lama, dapat menyebabkan penipisan tembaga. Mekanisme ini mungkin berhubungan dengan peningkatan sintesis metallothionein (MT), suatu protein pengikat seng dan tembaga intraseluler. MT memiliki afinitas yang lebih kuat terhadap tembaga dibandingkan seng, sehingga tingginya kadar MT yang disebabkan oleh kelebihan seng dapat memerangkap tembaga di dalam enterosit sehingga membatasi bioavailabilitasnya. Postulat ini, bagaimanapun, dipertanyakan oleh penelitian yang dilakukan pada tikus dengan defisiensi MT, dimana zinc enteral yang tinggi masih menurunkan penyerapan tembaga, menunjukkan bahwa zinc yang tinggi dapat menghambat transporter tembaga (27). Sebaliknya, peningkatan asupan tembaga tidak ditemukan mempengaruhi status gizi seng (2, 24). Selain itu, suplementasi seng sebesar 10 mg/hari selama delapan minggu mengembalikan rasio tembaga/seng plasma normal pada 65 subjek yang menjalani hemodialisis jangka panjang yang awalnya menunjukkan serum seng rendah dan tembaga tinggi. Namun, apakah peningkatan status seng dan tembaga pada pasien hemodialisis dapat berdampak pada hasil klinis, perlu dinilai (28).

Fruktosa

Bukti interaksi tembaga-fruktosa terutama berasal dari penelitian yang menggunakan hewan percobaan. Diet tinggi fruktosa memperburuk defisiensi tembaga pada tikus jantan, tetapi tidak pada babi yang sistem gastrointestinalnya secara anatomi dan fungsional lebih mirip manusia. Selain itu, kadar fruktosa makanan yang sangat tinggi (20% dari total kalori) tidak mengakibatkan penipisan tembaga pada manusia, yang menunjukkan bahwa asupan fruktosa tidak mengakibatkan penipisan tembaga pada kadar yang relevan dengan diet normal (2, 24). Namun, konsumsi fruktosa yang tinggi dan ketersediaan tembaga yang rendah dapat menjadi faktor risiko untuk defisiensi tembaga fungsional pada pasien dengan penyakit hati berlemak non-alkohol (29).

Vitamin C

Meskipun suplemen vitamin C telah menyebabkan defisiensi tembaga pada marmut (30), efek suplementasi vitamin C pada status gizi tembaga pada manusia kurang jelas. Dua penelitian kecil pada pria dewasa muda yang sehat menunjukkan bahwa aktivitas seruloplasmin oksidase dapat terganggu oleh dosis suplemen vitamin C yang relatif tinggi. Dalam satu penelitian, asupan vitamin C sebesar 1.500 mg/hari selama dua bulan mengakibatkan penurunan aktivitas CP oksidase yang signifikan (31). Dalam penelitian lainnya, suplementasi vitamin C sebesar 605 mg/hari selama tiga minggu mengakibatkan penurunan aktivitas CP oksidase, meskipun penyerapan tembaga tidak menurun (32). Tak satu pun dari penelitian ini menemukan bahwa suplementasi vitamin C berdampak buruk pada status gizi tembaga.

Kekurangan

Terbukti secara klinis, atau sejujurnya, kekurangan tembaga dalam makanan relatif jarang terjadi. Kadar tembaga dan CP serum bisa turun hingga 30% dari normal jika terjadi defisiensi tembaga yang parah. Hipokupremia juga diamati pada kelainan genetik metabolisme tembaga, termasuk penyakit Wilson (WD) dan aceruloplasminemia; Namun, tidak ada kelainan yang dikaitkan dengan rendahnya asupan tembaga dalam makanan. Salah satu tanda klinis paling umum dari defisiensi tembaga adalah anemia yang tidak responsif terhadap terapi zat besi namun dapat diperbaiki dengan suplementasi tembaga. Dihipotesiskan bahwa anemia ini bisa disebabkan oleh gangguan mobilisasi zat besi akibat penurunan aktivitas CP, namun individu dengan aceruloplasminemia bawaan tidak selalu mengalami anemia nyata (33). Selain itu, pada babi yang kekurangan tembaga, penyerapan zat besi di usus terganggu tetapi distribusi zat besi antar jaringan/organ normal (34-36). Zat besi serum yang rendah akibat berkurangnya penyerapan kemungkinan besar tidak menyebabkan anemia ini karena pemberian zat besi secara intravena tidak dapat memperbaikinya. Postulat alternatifnya adalah anemia defisiensi tembaga terutama disebabkan oleh gangguan produksi hemoglobin dan proliferasi sel darah merah, serta memendeknya umur eritrosit. Oleh karena itu, proses fisiologis ini kemungkinan besar membutuhkan tembaga. Kekurangan tembaga juga dapat menyebabkan neutropenia, yang meningkatkan kerentanan terhadap infeksi. Studi tentang penipisan tembaga menunjukkan bahwa kadar tembaga yang rendah dapat mempengaruhi garis keturunan sel eritroid dan myeloid, mendukung peran tembaga dalam regulasi proliferasi dan pematangan sel darah (37, 38). Jelas diperlukan lebih banyak penelitian untuk mendefinisikan lebih lanjut mekanisme yang mendasari anemia dan neutropenia yang disebabkan oleh defisiensi tembaga (4, 39). Selain itu, osteoporosis dan kelainan perkembangan tulang lainnya telah dilaporkan terjadi pada bayi dan anak kecil yang kekurangan tembaga dan berat badan lahir rendah. Ciri-ciri kekurangan tembaga yang kurang umum mungkin termasuk gangguan pertumbuhan, depigmentasi, dan perkembangan patologi neurologis (2, 8).

Biomarker status tembaga

Saat ini, belum ada biomarker yang sensitif dan spesifik untuk mendeteksi kekurangan tembaga pada manusia (5, 40-42). Konsentrasi tembaga (43) dan ceruloplasmin dalam darah berkurang pada defisiensi tembaga yang parah (3, 6). Namun, kedua parameter ini juga dipengaruhi oleh kehamilan, peradangan, dan infeksi (5), sehingga membatasi kegunaan tes ini untuk memperkirakan status tembaga tubuh. Pekerjaan eksperimental baru-baru ini mengidentifikasi biomarker terkait tembaga lainnya, termasuk tembaga eritrosit Cu/Zn superoksida dismutase (SOD1) dan tembaga pendamping untuk superoksida dismutase (44-46), tetapi validasi eksperimental lebih lanjut diperlukan, termasuk uji klinis pada manusia.

Individu yang berisiko mengalami defisiensi

Susu sapi relatif rendah kandungan tembaga, dan kasus defisiensi tembaga telah dilaporkan pada bayi yang hanya diberi susu formula sapi (47). Individu lain yang berisiko tinggi mengalami defisiensi tembaga meliputi bayi prematur dan bayi dengan berat badan lahir rendah; individu dengan luka bakar parah (48) atau diare berkepanjangan, yang mempercepat hilangnya tembaga; bayi dan anak-anak yang sedang dalam pemulihan dari kekurangan gizi; dan individu dengan sindrom malabsorpsi, termasuk penyakit celiac, penyakit Crohn, dan sindrom usus pendek, yang mungkin disebabkan oleh operasi pengangkatan sebagian besar usus (48-50). Selain itu, operasi bypass lambung untuk obesitas morbid secara signifikan meningkatkan risiko penipisan tembaga (51-53). Individu yang menerima nutrisi parenteral total intravena yang kekurangan tembaga atau mereka yang menjalani diet terbatas tertentu mungkin juga memerlukan suplementasi dengan tembaga (dan elemen jejak lainnya) (2, 8). Selain itu, defisiensi tembaga pada bayi dengan kolestasis telah dikaitkan dengan nutrisi parenteral jangka panjang yang kekurangan tembaga (54). Laporan kasus menunjukkan bahwa pasien fibrosis kistik mungkin juga berisiko lebih tinggi mengalami kekurangan tembaga (55, 56). Dan akhirnya, asupan zinc yang berlebihan telah dikaitkan dengan defisiensi tembaga sekunder pada individu yang mengonsumsi suplemen zinc atau menggunakan krim gigi yang diperkaya zinc (57-59).

Kekurangan tembaga yang didapat

Defisiensi tembaga tidak lazim terjadi pada populasi umum; namun, baru-baru ini dikemukakan bahwa kekurangan tembaga mungkin lebih luas daripada yang diketahui saat ini, dan bahwa terdapat hubungan patofisiologis (yang terselubung) antara status gizi rendah tembaga dan penyakit Alzheimer, penyakit jantung iskemik (60), sindrom mielodisplastik, dan osteoporosis pascamenopause (61) . Salah satu alasan pernyataan tersebut berkaitan dengan kesulitan dalam mengevaluasi status tembaga manusia secara klinis, sehingga defisiensi tembaga tingkat sedang hingga parah tidak mungkin terdeteksi pada individu yang tidak memiliki faktor risiko penting (62). Membangun hubungan yang kuat antara status tembaga yang rendah dan peningkatan risiko penyakit ini, dan mungkin penyakit kronis lainnya, masih menunggu pengujian epidemiologi dan klinis lebih lanjut. Selain itu, sindrom neurologis yang berhubungan dengan defisiensi tembaga baru-baru ini dijelaskan pada orang dewasa (63). Gejalanya meliputi demielinasi sistem saraf pusat, polineuropati, mielopati, dan peradangan saraf optik. Etiologinya tidak diketahui dan faktor risikonya belum diketahui (lihat Individu yang berisiko mengalami defisiensi). Laporan kasus menunjukkan bahwa malabsorpsi tembaga mendasari kelainan ini, namun mutasi pada gen yang mengkode pengekspor tembaga utama di usus,ATP7A, tidak terdeteksi pada pasien yang terkena dampak (lihat Defisiensi tembaga yang diwariskan) (64). Suplementasi tembaga oral (2 mg/hari) menormalkan konsentrasi tembaga serum dan CP, serta menstabilkan individu yang menderita penyakit dan secara signifikan meningkatkan kualitas hidup mereka. Namun, durasi dan dosis pemberian tembaga yang optimal belum dievaluasi secara eksperimental (63).

Defisiensi tembaga yang diwariskan

ATPase pengangkut tembaga alfa, atau ATP7A, adalah enzim pengangkut tembaga dengan fungsi ganda¹⁺-mengangkut ATPase yang diekspresikan di sebagian besar jenis sel, kecuali, khususnya, hepatosit. ATP7A mengangkut tembaga dari sitosol ke dalamtrans-Golgi (TGN), tempat kuproenzim disintesis dalam jalur sekretori, dan mengekspor tembaga dari sel. Mutasi diATP7A, yang mendasari penyakit Menkes (MD), secara kritis menghambat ekspor tembaga dari enterosit dan sel endotel vaskular (65). Gangguan penyerapan tembaga dari makanan menyebabkan defisiensi tembaga sistemik pada MD. Penurunan ekspresi/aktivitas kuproenzim disebabkan oleh rendahnya tembaga intraseluler, dan gangguan transportasi tembaga ke TGN. Akumulasi tembaga dalam sel endotel mikrovaskuler di sawar darah-otak mengurangi transportasi tembaga ke otak, menyebabkan rendahnya tembaga otak dan berkurangnya aktivitas kuproenzim di neuron. Mutasi lain diATP7Atelah dikaitkan dengan kelainan defisiensi tembaga neurologis yang kurang parah yang disebut sindrom tanduk oksipital (OHS). Ciri klinis MD meliputi kejang yang tidak dapat diatasi, kelainan jaringan ikat, perdarahan subdural, dan kelainan rambut (yang disebut "rambut keriting"). Pasien OHS menunjukkan hipotonia otot dan kelainan jaringan ikat, termasuk pembentukan eksostosis pada tulang oksipital. Suntikan tembaga-histidin subkutan meningkatkan fungsi metabolisme terkait tembaga pada pasien MD dan OHS. Namun, masuknya tembaga ke dalam otak masih terbatas (diulas dalam 66). Lebih jauh lagi, pendekatan terapi gen baru-baru ini telah divalidasi dalam model tikus pra-klinis MD, dengan tujuan jangka panjang untuk menggunakan perawatan tersebut pada manusia dengan penyakit tersebut (67, 68). Baru-baru ini, kelainan defisiensi tembaga bawaan lainnya dideskripsikan pada bayi laki-laki kembar identik, yang homozigot untuk varian salah arti baru dalam gen yang mengkode transporter tembaga 1 (CTR1) (69). Kelainan genetik ini menyebabkan sindrom resesif autosomal khas berupa kejang infantil dan neurodegenerasi, yang konsisten dengan defisiensi tembaga sistem saraf pusat yang parah. Patologi penyakit kemungkinan besar disebabkan oleh gangguan transportasi tembaga usus yang mengakibatkan defisiensi tembaga sistemik yang parah. Hasil ini didukung oleh studi laboratorium eksperimental yang menunjukkan bahwa ablasi (penghapusan) CTR1 spesifik usus secara signifikan mengganggu penyerapan tembaga makanan pada tikus (70).

Kelebihan Tembaga

Kelebihan tembaga yang diwariskan

Pasien dengan penyakit Wilson (WD) mungkin memiliki peningkatan risiko toksikosis tembaga bahkan pada asupan tembaga dalam kisaran normal. WD adalah kelainan resesif autosomal yang ditandai dengan gangguan distribusi dan penyimpanan tembaga (71). Penyakit ini disebabkan oleh mutasi padaATP7Bgen, yang mengkode ATPase pengangkut tembaga yang sangat diekspresikan di hati dan otak. ATP7B yang tidak berfungsi mengganggu fluks tembaga di organ-organ ini. Sebuah tinjauan baru-baru ini memberikan ringkasan yang bagus tentang penyakit manusia yang menghancurkan ini (72). Prevalensi WD adalah ~1:30,000 individu secara global (73), meskipun tingkat prevalensi yang jauh lebih tinggi telah dilaporkan. Ada pendapat bahwa perbedaan penetrasi varian genetik penyebab penyakit menjelaskan perbedaan yang nyata antara studi epidemiologi dan prevalensi genetik WD (74).

Pada WD, tembaga yang aktif secara redoks terakumulasi di hati, otak, dan kornea akibat gangguan ekskresi tembaga yang dimediasi ATP7B, yang meningkatkan stres oksidatif yang pada akhirnya menyebabkan kerusakan jaringan dan organ. Pasien WD yang tidak diobati cenderung mengalami kerusakan hati, kanker, dan akhirnya gagal hati, serta krisis hemolitik yang parah. Kandungan tembaga otak yang meningkat dapat menyebabkan kerusakan neurologis, dan akumulasi tembaga di mata dalam apa yang disebut cincin Kayser-Fleisher dapat mengakibatkan gerakan mata yang tidak normal. Konsentrasi seruloplasmin dalam darah secara khas rendah pada pasien WD, karena ATP7B hati diperlukan untuk biosintesisnya, dan kehilangan tembaga urin dapat meningkat. Intervensi dini dapat mencegah perkembangan beberapa hasil patofisiologis yang paling parah. Perawatan untuk WD meliputi suplementasi seng, yang melemahkan penyerapan tembaga enteral, dan/atau terapi kelasi tembaga dengan penisilamin atau trientin (75).

Kelainan kelebihan tembaga genetik lainnya

Patologi tambahan yang terkait dengan pemuatan tembaga di hati termasuk sirosis masa kanak-kanak India (ICC) dan toksikosis tembaga idiopatik (ICT). Pada ICC, pembebanan tembaga hati dan gagal hati progresif diamati (76). Berbeda dengan penyakit Wilson ketika ceruloplasmin rendah, pada ICC, ceruloplasmin normal atau meningkat. ICC kemungkinan besar disebabkan oleh konsumsi tembaga berlebih yang tidak disengaja, mungkin karena penggunaan wadah penyimpanan makanan/minuman berlapis tembaga pada individu yang rentan secara genetik. Tampaknya cacat genetik yang tidak diketahui pada ICC berhubungan dengan efisiensi ekskresi kelebihan tembaga dalam empedu, namun hal ini belum diketahui secara pasti. Selain itu, sekitar sepertiga pasien ICC memiliki -1-defisiensi antitripsin, sehingga peran utama tembaga dalam hasil penyakit menjadi dipertanyakan (77). TIK adalah kelainan kelebihan tembaga hati lainnya yang sebagian besar menimpa bayi dan anak-anak. TIK menampilkan pewarisan autosomal resesif, dan kelainan genetik yang tidak teridentifikasi mengakibatkan gangguan metabolisme tembaga yang menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap kelebihan tembaga. Individu yang terkena dampak berada pada peningkatan risiko terkena toksikosis hati terkait tembaga karena konsumsi tembaga berlebih secara tidak sengaja. Namun, sumber tambahan tembaga masih belum teridentifikasi pada banyak pasien TIK, mungkin menunjukkan patogenesis penyakit yang lebih kompleks (78).

Angka Kecukupan Gizi yang Direkomendasikan (AKG)

Berbagai bioindikator digunakan untuk menetapkan RDA untuk tembaga, termasuk konsentrasi tembaga plasma, aktivitas seruloplasmin serum, aktivitas superoksida dismutase dalam sel darah merah, dan konsentrasi tembaga trombosit (24). Namun, apakah ini merupakan biomarker status gizi tembaga yang akurat dan sensitif masih belum pasti (40). Selain itu, estimasi konsentrasi tembaga dalam berbagai makanan dan sumber air mungkin tidak akurat dan dapat diandalkan (40, 62). RDA untuk tembaga mencerminkan hasil studi deplesi-replesi dan didasarkan pada pencegahan defisiensi (Tabel 1). Untuk bayi hingga usia satu tahun, asupan yang memadai (AI) ditetapkan karena kurangnya bukti eksperimental yang menetapkan persyaratan.

Pencegahan Penyakit

Penyakit kardiovaskular

Defisiensi tembaga yang parah menyebabkan kardiomiopati pada beberapa spesies hewan (79); Namun, patologi ini berbeda dengan penyakit kardiovaskular aterosklerotik yang umum terjadi pada manusia (24). Hasil studi klinis terkait penyakit kardiovaskular (CVD) pada manusia tidak konsisten, kemungkinan karena status tembaga peserta tidak pasti karena kurangnya biomarker status nutrisi tembaga yang dapat diandalkan. Tembaga ionik merupakan pro-oksidan, dan dapat mengoksidasi lipoprotein densitas rendah (LDL) di dalam tabung reaksi. CP juga dapat merangsang oksidasi LDL di laboratorium (80). Oleh karena itu, beberapa peneliti berpendapat bahwa kelebihan tembaga dapat meningkatkan risiko pengembangan aterosklerosis dengan meningkatkan oksidasi LDLdalam kehidupan. Namun, hanya ada sedikit bukti eksperimental yang mendukung kemungkinan ini. Selain itu, superoksida dismutase dan seruloplasmin memiliki sifat antioksidan yang diketahui, sehingga beberapa ahli mengusulkan bahwa kekurangan tembaga, bukan kelebihan tembaga, meningkatkan risiko kardiomiopati (81, 82). Hasil studi observasional dan intervensi yang menghubungkan status gizi tembaga dengan risiko relatif penyakit kardiovaskular dirangkum di bawah ini.

Studi observasional

Studi observasional telah menghubungkan kadar tembaga serum yang tinggi dengan peningkatan risiko terkena penyakit kardiovaskular. Misalnya, sebuah studi kohort prospektif meneliti kadar tembaga serum pada lebih dari 4.500 pria dan wanita berusia 30 tahun ke atas di Amerika Serikat (83). Selama 16 tahun berikutnya, 151 peserta meninggal karena penyakit jantung koroner (PJK). Setelah disesuaikan dengan faktor risiko lainnya, mereka yang memiliki kadar tembaga serum pada dua kuartil tertinggi memiliki risiko kematian akibat PJK yang jauh lebih besar. Studi kasus-kontrol yang dilakukan di Eropa juga memiliki hasil yang serupa. Misalnya, sebuah studi kasus-kohort terhadap 2.087 orang dewasa di Jerman melaporkan hubungan antara konsentrasi tembaga serum yang lebih tinggi dan peningkatan risiko kejadian PJK, termasuk infark miokard dan stroke (84). Studi lain pada 60 pasien dengan gagal jantung kronis atau penyakit jantung iskemik melaporkan bahwa tembaga serum merupakan prediktor hasil jangka pendek (85). Tembaga serum yang lebih tinggi juga dikaitkan dengan peningkatan risiko gagal jantung dalam studi kohort prospektif terhadap 1.866 pria paruh baya dan lebih tua di Finlandia (86). Studi kohort prospektif lain terhadap 4.035 pria paruh baya di Prancis melaporkan bahwa kadar tembaga serum yang tinggi secara signifikan terkait dengan peningkatan 50% dalam mortalitas karena semua penyebab; namun, tembaga serum tidak secara signifikan terkait dengan mortalitas CVD dalam studi ini (87). Tembaga serum juga meningkat pada pasien dengan penyakit jantung rematik (88). Singkatnya, studi-studi ini dapat menunjukkan bahwa tembaga serum yang tinggi mencerminkan peningkatan kandungan tembaga tubuh, yang meningkatkan stres oksidatif dan mempercepat kerusakan jaringan/organ dan perkembangan penyakit. Namun, yang penting, sebagian besar tembaga dalam serum terkandung dalam CP, hingga 90% tergantung pada spesiesnya, dengan proporsi tembaga serum yang tersisa dan lebih kecil yang terikat pada albumin atau 2-makroglobulin (89, 90). CP serum merupakan protein reaktan fase akut, dengan kadar yang meningkat hingga 50% akibat trauma atau infeksi dan selama kondisi peradangan kronis. Perubahan CP yang bersirkulasi dikaitkan dengan perubahan proporsional kadar tembaga serum, terlepas dari status tembaga tubuh. Oleh karena itu, peningkatan tembaga serum pada pasien PJK mungkin hanya mencerminkan peningkatan produksi CP akibat peradangan yang menjadi ciri khas aterosklerosis. Secara kolektif, pengamatan ini menimbulkan kekhawatiran tentang keterkaitan peningkatan tembaga serum dengan peningkatan kadar tembaga jaringan dan perkembangan penyakit kronis pada manusia (91).

Berbeda dengan temuan observasi yang dibahas di atas yang mengaitkan kadar tembaga serum yang tinggi dengan penyakit jantung, dua penelitian otopsi menemukan kadar tembaga di otot jantung sebenarnya lebih rendah pada pasien yang meninggal karena PJK dibandingkan pasien yang meninggal karena sebab lain (92). Selain itu, kandungan tembaga dalam sel darah putih berkorelasi positif dengan tingkat patensi arteri koroner pada pasien PJK (93, 94). Lebih lanjut, pasien dengan riwayat infark miokard (MI) memiliki konsentrasi superoksida dismutase ekstraseluler yang bergantung pada tembaga lebih rendah dibandingkan pasien tanpa riwayat MI (95). Oleh karena itu, karena kurangnya biomarker status gizi tembaga yang spesifik dan dapat diandalkan, tidak jelas apakah tembaga berhubungan dengan penyakit kardiovaskular. Penting juga untuk dicatat bahwa perubahan metabolisme tembaga mungkin merupakan gejala dari kondisi kardiovaskular, dan bukan merupakan faktor yang terutama mempengaruhi perkembangannya.

Studi yang meneliti asupan tembaga dari makanan masih jarang. Dalam sebuah studi kohort prospektif di Jepang, yang melibatkan 58.646 peserta yang diikuti selama rata-rata 19 tahun, asupan tembaga dari makanan - yang diukur dengan kuesioner frekuensi makanan - tidak dikaitkan dengan mortalitas penyakit jantung koroner (96). Namun, studi ini mengaitkan asupan tembaga yang lebih tinggi dengan peningkatan risiko mortalitas akibat stroke dan penyakit kardiovaskular lainnya (96).

Khususnya, terdapat dugaan bahwa peningkatan konsentrasi tembaga plasma dapat dikaitkan dengan tingginya kadar homosistein dalam sirkulasi pada individu dengan penyakit kardiovaskular (97-99). Peningkatan homosistein darah dapat memicu perkembangan lesi dinding arteri dan meningkatkan risiko CVD (100); namun, masalah ini masih terbuka untuk diperdebatkan (101). Pada model hewan, interaksi tembaga-homosistein dikaitkan dengan gangguan fungsi endotel vaskular (102, 103). Pembatasan tembaga pada hewan percobaan menurunkan kadar homosistein dan mengurangi kejadian lesi aterogenik (104, 105), namun tidak diketahui apakah ketidakseimbangan tembaga berkontribusi terhadap kemungkinan efek aterogenik homosistein pada manusia (106).

Studi intervensi

Penelitian kecil pada orang dewasa yang tidak mengonsumsi tembaga mencatat perubahan buruk pada kolesterol darah, termasuk peningkatan konsentrasi kolesterol total dan LDL serta penurunan konsentrasi kolesterol HDL (107), namun hasil ini tidak dikonfirmasi dalam penelitian lain (108). Misalnya, dalam sebuah penelitian baru-baru ini, suplementasi tembaga sebesar 2 hingga 3 mg/hari selama 4 hingga 8 minggu tidak menghasilkan perubahan signifikan secara klinis pada kadar kolesterol darah (81, 109, 110). Selain itu, tembaga 8 mg/hari selama enam bulan tidak berpengaruh pada kadar kolesterol darah (111). Akan tetapi, penafsiran atas hasil-hasil ini merupakan suatu tantangan karena status tembaga para partisipan mungkin tidak ditentukan dengan jelas. Penelitian tambahan gagal menghubungkan peningkatan asupan tembaga dengan peningkatan stres oksidatif. Dalam uji klinis multi-pusat, terkontrol plasebo, suplementasi tembaga 3 atau 6 mg/hari selama enam minggu tidak menghasilkan peningkatan kerentanan LDL terhadap oksidasi oleh tembaga (112). Selain itu, suplementasi tembaga 3 atau 6 mg/hari tidak meningkatkan kerusakan oksidatif pada sel darah merah (113). Secara kolektif, penelitian-penelitian ini menunjukkan bahwa asupan tembaga beberapa kali di atas RDA tidak meningkatkan stres oksidatif, setidaknya seperti yang diukur dengan pengujian pada populasi ini.

Ringkasan: Tembaga dan penyakit kardiovaskular

Meskipun tembaga bebas dan CP dapat meningkatkan oksidasi LDL di laboratorium, hanya ada sedikit bukti bahwa diet tinggi tembaga meningkatkan stres oksidatif dalam tubuh manusia. Peningkatan kadar tembaga serum telah dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit kardiovaskular, seperti diuraikan di atas, namun signifikansi temuan ini tidak jelas karena hubungan kompleks antara tembaga serum, CP, dan mediator inflamasi. Klarifikasi hubungan asupan tembaga, status gizi tembaga, tingkat CP, dan risiko CVD memerlukan penelitian lebih lanjut.

Fungsi sistem kekebalan tubuh

Tembaga diketahui memainkan beberapa peran penting dalam pengembangan dan pemeliharaan fungsi sistem kekebalan tubuh, termasuk kekebalan bawaan dan adaptif (diulas pada 114). Neutropenia adalah tanda klinis kekurangan tembaga pada manusia. Efek buruk dari kekurangan tembaga pada fungsi sistem kekebalan tubuh tampak paling jelas pada bayi. Misalnya, bayi dengan penyakit Menkes, kelainan genetik akibat defisiensi tembaga, sering menderita infeksi parah (115, 116). Selain itu, dalam penelitian terhadap 11 bayi kekurangan gizi dengan bukti kekurangan tembaga, kemampuan sel darah putih untuk menelan patogen meningkat secara signifikan setelah satu bulan pemberian suplemen tembaga (117). Selain itu, 11 pria yang menjalani diet rendah tembaga (00,66 mg/hari tembaga selama 24 hari dan 00,38 mg/hari selama 40 hari berikutnya) menunjukkan gangguan respons proliferasi monosit dalam sebuah penelitian.ex vivouji tantangan imun (118). Studi mekanistik juga mendukung peran tembaga dalam respon imun bawaan terhadap infeksi bakteri dan virus (diulas pada 119, 120). Kekurangan tembaga yang parah berdampak buruk pada fungsi sistem kekebalan tubuh; namun, apakah kekurangan tembaga mengganggu kekebalan manusia belum diketahui.

Penyakit keropos tulang

Penurunan progresif kepadatan mineral tulang (BMD) umumnya terjadi pada orang lanjut usia, yang sering menyebabkan perkembangan osteopenia (pra-osteoporosis) dan osteoporosis. Wanita lebih sering terkena osteoporosis daripada pria, (misalnya, rasio prevalensi adalah 5:1 pada orang kulit putih non-Hispanik) (121), terutama karena penurunan produksi estrogen pascamenopause, yang penting untuk menjaga kekuatan otot, tulang, dan jaringan ikat (122). Osteoporosis dikaitkan dengan peningkatan risiko jatuh, patah tulang, dan kematian pada individu berusia di atas 65 tahun (123).

Osteoporosis telah dilaporkan terjadi pada bayi dengan defisiensi tembaga yang parah (124, 125), namun bagaimana berkurangnya tembaga mempengaruhi kesehatan tulang dan jaringan ikat pada orang dewasa masih belum diketahui secara pasti. Sebuah investigasi baru-baru ini mendokumentasikan resorpsi (penguraian) tulang pada 11 pria dewasa sehat yang mengonsumsi tembaga marginal selama enam minggu (0,7 mg/hari) (126). Selain itu, suplementasi tembaga sebesar 3 hingga 6 mg/hari selama enam minggu tidak berdampak pada penanda biokimia resorpsi tulang atau pembentukan tulang dalam dua penelitian terhadap pria dan wanita dewasa yang sehat (127, 128). Dampak defisiensi tembaga terhadap integritas tulang nampaknya mungkin terjadi, karena enzim yang bergantung pada tembaga, lisil oksidase (LOX), diperlukan untuk pematangan (ikatan silang) kolagen, sebuah elemen kunci dalam matriks organik tulang. Pada individu dengan asupan tembaga yang sedikit dan penyerapan tembaga yang kurang efisien, seperti orang lanjut usia, tampaknya masuk akal bahwa aktivitas LOX menurun, yang mungkin meningkatkan risiko efek pada tulang dan jaringan ikat.