Studi intervensi
Studi kecil pada orang dewasa yang kekurangan tembaga dari makanan mendokumentasikan perubahan yang merugikan pada kolesterol darah, termasuk peningkatan konsentrasi kolesterol total dan LDL dan penurunan konsentrasi kolesterol HDL (107), tetapi hasil ini tidak dikonfirmasi dalam studi lain (108). Misalnya, dalam satu studi baru-baru ini, suplementasi tembaga 2 hingga 3 mg/hari selama 4 hingga 8 minggu tidak menghasilkan perubahan yang signifikan secara klinis pada kadar kolesterol darah (81, 109, 110). Selain itu, 8 mg/hari tembaga selama enam bulan tidak berpengaruh pada kadar kolesterol darah (111). Namun, interpretasi dari hasil ini menantang karena status tembaga peserta mungkin tidak didefinisikan dengan baik. Penelitian tambahan gagal menghubungkan peningkatan asupan tembaga dengan peningkatan stres oksidatif. Dalam uji klinis multi-pusat yang dikontrol plasebo, suplementasi tembaga 3 atau 6 mg/hari selama enam minggu tidak menghasilkan peningkatan kerentanan LDL terhadap oksidasi oleh tembaga (112). Selain itu, suplementasi dengan 3 atau 6 mg/hari tembaga tidak meningkatkan kerusakan oksidatif pada sel darah merah (113). Secara kolektif, penelitian ini menunjukkan bahwa asupan tembaga beberapa kali di atas RDA tidak meningkatkan stres oksidatif, setidaknya seperti yang diukur dengan uji coba ini pada populasi ini.
Ringkasan: Tembaga dan penyakit kardiovaskular
Meskipun tembaga bebas dan CP dapat meningkatkan oksidasi LDL di laboratorium, hanya ada sedikit bukti bahwa asupan tembaga yang tinggi dalam makanan meningkatkan stres oksidatif dalam tubuh manusia. Peningkatan kadar tembaga dalam serum telah dikaitkan dengan peningkatan risiko CVD, seperti yang diuraikan di atas, tetapi signifikansi dari temuan ini tidak jelas karena hubungan yang kompleks antara tembaga dalam serum, CP, dan mediator inflamasi. Klarifikasi hubungan antara asupan tembaga, status gizi tembaga, kadar CP, dan risiko CVD dengan demikian memerlukan penelitian lebih lanjut.
Fungsi sistem kekebalan tubuh
Tembaga diketahui memainkan beberapa peran penting dalam pengembangan dan pemeliharaan fungsi sistem imun, termasuk imunitas bawaan dan adaptif (diulas dalam 114). Neutropenia adalah tanda klinis defisiensi tembaga pada manusia. Efek samping dari kekurangan tembaga pada fungsi sistem imun tampak paling jelas pada bayi. Misalnya, bayi dengan penyakit Menkes, kelainan defisiensi tembaga genetik, menderita infeksi yang sering dan parah (115, 116). Selain itu, dalam sebuah penelitian terhadap 11 bayi yang kekurangan gizi dengan bukti defisiensi tembaga, kemampuan sel darah putih untuk menelan patogen meningkat secara signifikan setelah satu bulan suplementasi tembaga (117). Selain itu, 11 pria dengan diet rendah tembaga (0,66 mg/hari tembaga selama 24 hari dan 0,38 mg/hari selama 40 hari berikutnya) menunjukkan respons proliferasi monosit yang terganggu dalamex vivouji tantangan imun (118). Studi mekanistik juga mendukung peran tembaga dalam respons imun bawaan terhadap infeksi bakteri dan virus (diulas dalam 119, 120). Kekurangan tembaga yang parah memiliki efek buruk pada fungsi sistem imun; namun, apakah kekurangan tembaga marginal mengganggu imunitas pada manusia belum ditetapkan.
Osteoporosis
Penurunan kepadatan mineral tulang (BMD) yang progresif umumnya terjadi pada orang lanjut usia, sering kali menyebabkan perkembangan osteopenia (pra-osteoporosis) dan osteoporosis. Wanita lebih sering terkena osteoporosis dibandingkan pria, (misalnya, rasio prevalensi 5:1 pada orang kulit putih non-Hispanik) (121), terutama disebabkan oleh penurunan produksi estrogen pascamenopause, yang penting untuk menjaga kekuatan otot, tulang, dan jaringan ikat (122). Osteoporosis dikaitkan dengan peningkatan risiko jatuh, patah tulang, dan kematian pada individu berusia di atas 65 tahun (123).
Osteoporosis telah dilaporkan terjadi pada bayi dengan defisiensi tembaga yang parah (124, 125), namun bagaimana berkurangnya tembaga mempengaruhi kesehatan tulang dan jaringan ikat pada orang dewasa masih belum diketahui secara pasti. Sebuah investigasi baru-baru ini mendokumentasikan resorpsi (penguraian) tulang pada 11 pria dewasa sehat yang mengonsumsi tembaga marginal selama enam minggu (0,7 mg/hari) (126). Selain itu, suplementasi tembaga sebesar 3 hingga 6 mg/hari selama enam minggu tidak berdampak pada penanda biokimia resorpsi tulang atau pembentukan tulang dalam dua penelitian terhadap pria dan wanita dewasa yang sehat (127, 128). Dampak defisiensi tembaga terhadap integritas tulang nampaknya mungkin terjadi, karena enzim yang bergantung pada tembaga, lisil oksidase (LOX), diperlukan untuk pematangan (ikatan silang) kolagen, sebuah elemen kunci dalam matriks organik tulang. Pada individu dengan asupan tembaga yang sedikit dan penyerapan tembaga yang kurang efisien, seperti orang lanjut usia, tampaknya masuk akal bahwa aktivitas LOX menurun, yang mungkin meningkatkan risiko efek pada tulang dan jaringan ikat.
Studi observasional
Secara kolektif, penelitian yang meneliti peran status gizi tembaga dalam osteoporosis terkait usia terbatas. Sebuah studi awal menemukan bahwa kadar tembaga serum pada 46 pasien lanjut usia dengan patah tulang pinggul secara signifikan lebih rendah daripada kadar tembaga pada kontrol yang sesuai usia (129). Namun, studi lain tidak menemukan perbedaan dalam kadar tembaga serum di antara wanita pascamenopause dengan BMD normal (N=40), osteopenia (N=40), atau osteoporosis (N=40) (130). Sebuah studi cross-sectional menunjukkan bahwa konsentrasi tembaga darah lebih rendah daripada kisaran referensi normal pada wanita pascamenopause dengan osteopenia (N=28) dan osteoporosis (N=23) (131). Dalam studi cross-sectional lain pada 728 wanita pascamenopause, 491 di antaranya telah mengonfirmasi osteoporosis, konsentrasi tembaga serum yang lebih rendah dikaitkan dengan osteoporosis pada wanita yang lebih muda (usia 40-59 tahun) tetapi tidak pada wanita yang lebih tua (usia 60-80 tahun) (132). Lebih jauh lagi, dalam survei nasional di AS, yang melibatkan 8.224 orang dewasa (mengumpulkan data dari NHANES 2007-2010, 2013-2014, dan 2017-2018), asupan tembaga harian yang lebih tinggi (dari makanan dan suplemen) dikaitkan dengan BMD yang lebih tinggi pada tulang paha dan tulang belakang lumbar dan risiko osteoporosis yang lebih rendah (133).
Studi intervensi
Studi terbatas tentang suplementasi tembaga dan hasil kesehatan tulang telah dilakukan. Sebuah studi kecil pada wanita perimenopause, yang mengonsumsi ~1 mg tembaga makanan setiap hari, melaporkan penurunan kehilangan BMD dari tulang belakang lumbar setelah suplementasi tembaga 3 mg/hari selama dua tahun (134). Selain itu, uji coba dua tahun, double-blind, terkontrol plasebo pada 59 wanita pascamenopause menemukan bahwa asupan harian kalsium suplemental ditambah mineral jejak, termasuk 2,5 mg tembaga, menghasilkan pemeliharaan BMD tulang belakang. Kalsium suplemental atau mineral jejak, sendiri, tidak seefektif dalam mencegah hilangnya kepadatan tulang (135). Studi acak, double-blind, terkontrol plasebo lainnya pada 224 wanita pascamenopause sehat berusia 51 hingga 80 tahun, menemukan suplementasi harian dengan 600 mg kalsium, 2 mg tembaga, dan 12 mg seng selama dua tahun menurunkan BMD seluruh tubuh dibandingkan dengan suplementasi kalsium saja. Uji coba lain menunjukkan bahwa BMD berkurang pada subjek dengan asupan tembaga makanan di bawah RDA (0,9 mg/hari), tetapi suplementasi tembaga tidak mencegah hilangnya BMD progresif seperti halnya rejimen kalsium saja (136). Akhirnya, beberapa penelitian menunjukkan bahwa kehilangan gigi mungkin terkait dengan cacat dalam pemeliharaan BMD (137, 138). Jika dibandingkan dengan 20 kontrol yang cocok dengan kesehatan, 50 pasien (usia rata-rata, 47,5 tahun) dengan BMD tulang belakang rendah dan keausan gigi lanjut ditemukan memiliki kandungan tembaga yang jauh lebih rendah dalam email gigi. Namun, meskipun ada bukti demineralisasi tulang, kadar tembaga serum pada populasi ini mirip dengan kelompok sehat (139). Singkatnya, penelitian tambahan diperlukan untuk menarik kesimpulan yang berarti mengenai efek penipisan tembaga marginal dan suplementasi tembaga pada metabolisme tulang dan risiko terkena osteoporosis terkait usia.
